我國聚酮天然產(chǎn)物生物合成研究獲重大發(fā)現(xiàn)

結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物歷來是抗腫瘤藥物的重要來源。FR901464是假單孢菌產(chǎn)生的、結(jié)構(gòu)*且具有全新作用機制（作用于mRNA剪接體系的SF3b復(fù)合物）的高活性抗腫瘤天然產(chǎn)物，近年來引起了有機合成、藥物化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)等多方面的關(guān)注。

根據(jù)報道，研究人員采用PCR克隆特異的羥基-甲基戊二酰輔酶A合成酶（HCS）基因的方法，從假單孢菌sp. No. 2663中克隆了完整的FR901464生物合成基因簇。該研究揭示了自然界聚酮天然產(chǎn)物生物合成中復(fù)雜多樣的生物合成機理，為進一步發(fā)現(xiàn)新的酶催化反應(yīng)并通過對其生物合成基因的調(diào)控產(chǎn)生結(jié)構(gòu)類似物創(chuàng)造了條件。

該基因簇包含20個基因，編碼5個“AT-less”聚酮合成酶（PKS），1個雜合的聚酮/非核糖體聚肽合成酶（PKS/NRPS），1個非核糖體聚肽合成酶（NRPS），3個獨立的酰基轉(zhuǎn)移酶（AT），4個聚酮骨架β-烷基化相關(guān)蛋白，4個后修飾酶，2個調(diào)控蛋白。

通過體內(nèi)基因敲除和體外生化實驗相結(jié)合，研究人員初步闡明了FR901464*的生物合成途徑：采用高度雜合的“AT-less”PKS-NRPS-HCS三元體系，以甘油作為PKS的起始單元、Baeyer-Villiger氧化解離聚酮鏈。