Aβ蛋白毒性在AD病中的作用機制研究新進展

隨著世界人口老齡化，神經(jīng)退行性疾病，特別是老年癡呆癥（AD）發(fā)病率顯著提高，但AD病的確切發(fā)病機制尚不清楚。為此，對AD病的研究和治療已成為人們關(guān)注的焦點。

目前應(yīng)用于AD病治療的藥物多是一些改善癥狀類藥物，很難從根本上治愈。抑制AD病的病變蛋白Aβ（淀粉樣蛋白）的聚集及解聚已成為治療AD病的重要手段之一。近我國相關(guān)研究員領(lǐng)導(dǎo)的生物無機化學(xué)/化學(xué)生物學(xué)研究團隊在老年癡呆癥藥物篩選、作用機制和端粒、端粒酶功能調(diào)控及特殊結(jié)構(gòu)核酸識別等方面取得了系列創(chuàng)新性的研究成果。

研究團隊利用化學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、生物物理和現(xiàn)代波譜學(xué)等手段，構(gòu)建Aβ-ECFP細(xì)胞篩選抑制劑體系，發(fā)現(xiàn)特殊結(jié)構(gòu)類型聚金屬氧酸鹽能調(diào)控Aβ聚集。系列研究表明聚金屬氧酸鹽能抑制Aβ纖維結(jié)構(gòu)的形成。抑制效果與其結(jié)構(gòu)、所帶電荷及體積密切相關(guān)。還發(fā)現(xiàn)Aβ可誘導(dǎo)DNA聚集，而與AD病密切相關(guān)金屬離子如Zn2+，Cu2+可阻止這一過程，且不同金屬離子與Aβ結(jié)合能釋放不同水分子；Aβ聚集可誘導(dǎo)左手螺旋DNA向右手螺旋DNA轉(zhuǎn)化，β-折疊結(jié)構(gòu)是Aβ誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。上述研究成果對認(rèn)識Aβ蛋白毒性及在AD病中的作用機制具有重要意義。同時，由于端粒DNA和端粒酶與壽命和疾病如癌癥等密切相關(guān)，已成為癌癥治療的特殊靶點。

該研究團隊設(shè)計、合成系列手性金屬超分子化合物，發(fā)現(xiàn)*個可選擇性識別人類端粒G-四鏈DNA并有效抑制端粒酶活性的抑制劑，其選擇性優(yōu)于歐美臨床同類試用藥物BRACO-19，目前。進一步研究表明化合物使端粒長度縮短、細(xì)胞衰老，上調(diào)細(xì)胞周期依賴激酶抑制蛋白P16及P21的表達(dá)并表現(xiàn)出手性選擇性，進而解釋其在癌細(xì)胞中的作用機制，為發(fā)展以端粒酶為靶點的高選擇性抗癌藥物奠定基礎(chǔ)