特異腫瘤細(xì)胞中解析端粒延長(zhǎng)替代機(jī)制

端粒是真核生物染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，它的作用是保持染色體的完整性。隨著細(xì)胞不斷地分裂，DNA每復(fù)制一次，端粒就會(huì)縮短一點(diǎn)。正常細(xì)胞的端粒縮短到一定程度時(shí)便無法繼續(xù)維持染色體穩(wěn)定，細(xì)胞進(jìn)入衰老期并以死亡告終。而人體內(nèi)大部分癌細(xì)胞則可通過端粒酶來彌補(bǔ)這一損失，逃避程序性死亡。

近年來科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)有一些腫瘤細(xì)胞并不依賴于端粒酶來維持端粒的長(zhǎng)度，他們將這一現(xiàn)象稱之為“端粒延長(zhǎng)替代機(jī)制”?？茖W(xué)家們?cè)谝恍┨禺惖哪[瘤細(xì)胞中解析了這一端粒延長(zhǎng)替代機(jī)制，研究人員發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因突變與這些腫瘤不依賴于端粒酶的端粒維持密切相關(guān)。

揭示與端粒替代延長(zhǎng)相關(guān)的基因是我們理解這一過程的*步，并為我們開發(fā)出新的藥物治療策略指明了新方向。今年早些時(shí)候，研究小組展開了針對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的基因組繪圖研究。隨后我們?cè)诨蚪M繪圖的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了一些與端粒替代延長(zhǎng)相關(guān)的基因，證實(shí)ATRX 和 DAXX基因編碼的蛋白質(zhì)可與DNA的某些特殊區(qū)域包括端粒和其他一些基因組位點(diǎn)相互作用參與染色質(zhì)重塑。

在接下來的實(shí)驗(yàn)中，研究人員更深入地研究了這兩個(gè)基因在端粒維持中的特殊作用。研究人員針對(duì)基因組繪圖研究中來自41名患者的胰腺內(nèi)分泌腫瘤組織樣品進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)其中25位患者的胰腺內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞中存在端粒替代延長(zhǎng)的特征性標(biāo)記。特異性靶向端粒的熒光染料染色顯示在25個(gè)腫瘤組織樣品中均存在“端粒DNA的大量積聚”，每個(gè)熒光點(diǎn)的強(qiáng)度大約是正常細(xì)胞中端粒DNA的100倍。

在這25個(gè)樣品中，有19個(gè)樣品包含有ATRX 或DAXX基因突變。其中6個(gè)樣品雖未發(fā)現(xiàn)ATRX 或DAXX基因突變，然而這些腫瘤細(xì)胞均沒有ATRX 和DAXX基因表達(dá)。而在缺乏端粒替代延長(zhǎng)標(biāo)記的其余16個(gè)樣品中既沒有發(fā)現(xiàn)基因突變，且研究人員證實(shí)這些細(xì)胞中ATRX 和DAXX基因表達(dá)正常。

他們發(fā)現(xiàn)ATRX和DAXX異常與端粒替代延長(zhǎng)顯示了100%的相關(guān)性，在對(duì)另外439個(gè)腫瘤樣品的分析中，發(fā)現(xiàn)了幾種存在ATRX突變的腦瘤細(xì)胞類型其中包括由杜克大學(xué)Hai Yan博士和Darell Bigner博士提供的兒童和成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣品。隨后對(duì)獲得的所有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織樣本的端粒狀態(tài)進(jìn)行分析后證實(shí)8個(gè)ATRX基因突變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤均顯現(xiàn)明亮的端粒染色，表明存在端粒替代延長(zhǎng)。

目前研究人員還不清楚這些基因在腫瘤中的具體作用機(jī)制，有可能它們改變了端粒DNA的包裝方式，使得這些區(qū)域失去了穩(wěn)定。此外研究結(jié)果還顯示存在ATRX/DAXX突變的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者相比與那些無此突變的患者生存率更高。如果端粒替代延長(zhǎng)與ATRX/DAXX突變這一相關(guān)關(guān)系確實(shí)存在，我們或可利用它幫助預(yù)測(cè)患者預(yù)后，并以此開發(fā)出特異性靶向的治療新策略。