北京醫(yī)院沈濤和北京大學湯富酬團隊發(fā)現(xiàn)DDX17可以來保護心臟功能

心衰是由多種病因引起的心臟結構和/或功能異常，造成心內(nèi)壓升高或心輸出量不足,可導致嚴重的心血管事件,預后不良。DEAD-box螺旋酶17(DDX17)是DEAD-box家族中具有轉錄輔因子活性的典型成員。雖然DDX17在心肌中大量表達,但它在心臟中的作用還不全清楚。

此課題組成員建立了橫向主動脈縮窄(TAC)誘導的慢性心力衰竭小鼠模型和阿霉素(Dox)誘導的急性心力衰竭小鼠模型,發(fā)現(xiàn)TAC組與Dox組、Dox組與對照組誘導的心力衰竭相比觀察到DDX17 mRNA和蛋白質(zhì)的下調(diào)。分離培養(yǎng)新生小鼠心室肌細胞(NMVM)不同條件下培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)缺氧處理的心肌細胞和H,0,處理的心肌細胞中DDX17表達出現(xiàn)濃度依賴性降低。DDX17心肌細胞特異性敲除小鼠實驗發(fā)現(xiàn)并沒有顯著改變死亡率,但與對照相比,心功能輕度下降,心臟組織纖維化面積增加。構建Ddx17過表達小鼠(Ddx17-Tg)模型發(fā)現(xiàn)心肌細胞中的線粒體膜電位顯著高于對照心肌細胞,線粒體膜通透性和mPTP開放顯著降低;Ddx17敲除降低了線粒體融合蛋白MFN1和MFN2的表達。通過心衰患者的病理樣本活檢發(fā)現(xiàn)患者的左心室射血分數(shù)(EF%)與心肌組織中DDX17的表達呈顯著正相關。該研究表明在心力衰竭中,DDX17通過BCL6-DRP1通路促進線粒體穩(wěn)態(tài)保護心臟功能。綜合基礎研究和臨床數(shù)據(jù)分析DDX17對診斷和評估心衰所處階段具有重要的臨床應用價值,并可作為線粒體失調(diào)誘導的心血管疾病的潛在治療靶點。