科學(xué)新發(fā)現(xiàn)給晚期癌癥患者帶來希望

韓匯泉博士早年畢業(yè)于中科院上海生命科學(xué)研究院，后赴哈佛大學(xué)和洛克菲勒大學(xué)深造，在諾貝爾獎獲得者Paul Greengard教授指導(dǎo)下取得博士學(xué)位，目前任美國Amgen公司癌癥與代謝部門科學(xué)總監(jiān)。

*次證實惡病質(zhì)是癌癥致死直接原因
“惡病質(zhì)”僅從語義上來看就是個令人害怕的名詞，惡病質(zhì)（Cachexia）是一種嚴(yán)重的機體代謝紊亂，涉及很多疾病 （例如癌癥，心衰，腎衰，感染，燒傷等），以肌肉消融（Muscle Wasting）或肌肉萎縮（Muscle Atrophy）為特征，被普遍認(rèn)為是導(dǎo)致患者死亡一個重要原因。

在癌癥方面，惡病質(zhì)的重要性尤為突出。據(jù)臨床醫(yī)學(xué)報告, 高達(dá)80%癌癥病人在疾病晚期患惡病質(zhì)，據(jù)估測有 20%-30% 癌癥患者死于惡病質(zhì)。然而，在科學(xué)文獻(xiàn)庫中卻一直沒有證實惡病質(zhì)導(dǎo)致癌癥患者死亡直接證據(jù)。據(jù)韓匯泉博士介紹，這一學(xué)說的明確闡述, 對現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展關(guān)重要。

韓匯泉研究團隊對肌肉損耗本身是否是腫瘤導(dǎo)致死亡直接原因這個問題進(jìn)行了研究。通過一系列實驗，他們用實驗藥物將骨骼肌與心肌的損耗有效地阻止或逆轉(zhuǎn)，結(jié)果使患腫瘤的動物的生存期得以戲劇性的延長，而且即使在腫瘤生長速率不變的情況下，這一延長壽命的療效仍非常顯著。實驗結(jié)果表明，骨骼肌和心肌損耗的治療不但增強生活質(zhì)量，而且會延長生命。

這些新發(fā)現(xiàn)*次清楚證實，肌肉消融和惡病質(zhì)是導(dǎo)致癌癥患者死亡的直接原因，而肌肉消融的治療可以延長生命。

合成sActRII分子阻斷惡病質(zhì)信號通路
癌癥惡病質(zhì)的發(fā)生過程中涉及很多通路，為何獨獨選擇ActRIIB通路來嘗試，有什么特別之處呢？

據(jù)韓匯泉博士介紹，實驗的關(guān)鍵是尋找與證實一種能有效地抑制腫瘤誘發(fā)的肌肉消融的方法。然而，腫瘤釋放的肌肉負(fù)性調(diào)控因子非常多（如各種炎癥介素）。事實上文獻(xiàn)中一直將癌癥肌肉消融作為一種“多因子病”。這對很多生物學(xué)研究人員也許是件好事，因為有好多工作可做。但從醫(yī)藥學(xué)角度而言，“多因子病”卻像一個噩夢，因為病理機制太多, 就難以想象關(guān)鍵的“藥靶”。

針對這個難題，韓匯泉博士從肌肉代謝和再生的特殊角度，把問題的焦點放在肌肉抑制素（myostatin）和活化素（activin A）的信息傳遞通路上。Myostatin是一個關(guān)鍵的肌肉生長負(fù)性調(diào)節(jié)因子，而且activin A與myostatin類似，作用于同一受體。

韓匯泉研究團隊針對一系列癌細(xì)胞的activin A釋放量進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)多種腫瘤能夠直接釋放大量的activin A。為了證實activin A信息傳遞通路的激活與惡病質(zhì)的關(guān)聯(lián)性, 他們運用生物工程技術(shù)制造了一個叫sActRII的可溶性受體蛋白，即一個可以同時阻斷myostatin和activin A的大分子實驗藥物，并將其注射到多種癌癥惡病質(zhì)病理模型中，然后對該實驗藥物的療效進(jìn)行了觀察和分析。

阻斷惡病質(zhì)延長癌癥患者壽命
對于癌癥治療來說，延長壽命與提高生活質(zhì)量是關(guān)鍵。韓匯泉研究團隊設(shè)計的可溶性受體蛋白sActRII（可阻斷惡病質(zhì)信號通路，影響myostatin和activin A）。

將這種可溶性分子sActRII分別注入正常的小鼠肌肉和癌癥模型小鼠肌肉內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)sActRII在一周或兩周時間可促進(jìn)正常小鼠可肌肉聚集；對結(jié)腸癌模型小鼠而言，盡管癌細(xì)胞在繼續(xù)增殖，但是肌肉質(zhì)量卻已經(jīng)恢復(fù)正常，尤其令人驚奇的是，癌癥對照組（沒有接受注射的小鼠）在40天內(nèi)相繼全部死亡，而接受sActRII注射的小鼠仍有一半以上存活。

這表明在結(jié)腸癌模型中，阻斷ActRIIB雖然對腫瘤生長速率沒有影響，而且對脂肪的損耗以及炎癥因子的增高也沒有影響，但有效地逆轉(zhuǎn)了肌肉消融，結(jié)果導(dǎo)致結(jié)腸癌小鼠的存活期大大延長。這些發(fā)現(xiàn)看上去似乎有些矛盾，但其實不然。因為這些發(fā)現(xiàn)更加明確地證明防止肌肉消融可以延長癌癥患者生命，同時也證明了ActRIIB信息傳遞通路的激活是導(dǎo)致惡病質(zhì)的關(guān)鍵性病理機制【注明：除結(jié)腸癌小鼠模型之外，Cell文章中報道了ActRIIB拮抗劑在其他癌癥動物模型中不單單防止肌肉消融，而且有防止脂肪降解和抑制腫瘤生長的作用】。

sActRII臨床應(yīng)用展望
肌肉（如呼吸肌，心?。┰谏S持過程中起著不可估量的重要作用。逆轉(zhuǎn)肌肉消融和心肌萎縮是增長患者的壽命的關(guān)鍵。阻斷ActRIIB不但抑制肌肉蛋白降解，還能激發(fā)肌肉干細(xì)胞再生。即便肌肉萎縮已相當(dāng)嚴(yán)重，ActRIIB拮抗劑仍然有效地激活肌肉干細(xì)胞的重生。

韓匯泉博士介紹，在多個癌癥動物模型中, 我們展示了ActRIIB拮抗劑對惡病質(zhì)的療效，證實了惡病質(zhì)和肌萎縮的治療可以有效延長生命。惡病質(zhì)是一個由來已久的醫(yī)學(xué)難題，又是當(dāng)今醫(yī)學(xué)的一個重大的挑戰(zhàn)，因今尚無有效的藥物或治療手段。我們的發(fā)現(xiàn)雖然在動物實驗階段，但給癌癥惡病質(zhì)和肌萎縮的臨床治療帶來了新的希望。我們相信，ActRIIB拮抗劑在非癌癥性惡病質(zhì)和肌萎縮治療方面也具有潛在的臨床應(yīng)用價值, 如心衰, 腎衰, 嚴(yán)重感染, 神經(jīng)肌肉疾病和廢用性肌萎縮等等。

下一步計劃
韓匯泉博士表示，他們下一步將在惡病質(zhì)病人中，對ActRIIB通路的激活與阻斷進(jìn)行研究, 通過臨床實驗對ActRIIB拮抗劑在惡病質(zhì)方面的治療效果作出進(jìn)一步的判斷。

科研靈感來自大膽假設(shè) 小心求證
科研靈感與科研思路對科學(xué)家而言是兩大法寶，當(dāng)記者問及韓匯泉博士這一問題時，他表示，具體的科研思路因不同的領(lǐng)域和課題而異?？蒲兴悸房捎懈魇礁鳂樱嬲玫乃悸吠鶃碇灰?。生命科學(xué)（包括生物醫(yī)藥各個領(lǐng)域）是一門要以證據(jù)來推理和判斷的實驗科學(xué)。所以就生命科學(xué)而言，實驗設(shè)計的思路尤其重要。選題是關(guān)鍵的一步，先要對有關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)有充分理解，在豐富的知識背景下經(jīng)反復(fù)推敲，才可能把握住課題的重要性。正如Louis Pasteur所說：“Chance favors only the prepared mind”。除知識外，“靈感”或想象力也是科研成功一個重要的因素。對未知要不斷猜想，要尋根問底，要問為什么，究竟如何？我們在癌癥惡病質(zhì)的研究的思路，反映了我們從肌肉蛋白代謝的特殊角度提出的一個設(shè)想。從某種意義上講，腫瘤就像一個又頑固又貪婪的寄生蟲，它釋放破壞性的因子引起肌肉消融，奪取宿主的蛋白和氨基酸營養(yǎng)，當(dāng)肌肉損耗嚴(yán)重時便可導(dǎo)致宿主死亡。如果我們能夠阻止或逆轉(zhuǎn)肌肉損耗的話，腫瘤動物的生命存活期將會如何變化呢？我們的實驗就是圍繞這一疑問而設(shè)計的。