維持細(xì)胞“干”性的關(guān)鍵因子

干細(xì)胞是青春永駐的細(xì)胞，它們理論上能夠分化成為任何類型的成熟細(xì)胞，是再生組織和器官的希望。人們一直希望能夠深入理解它們的生物學(xué)機(jī)制。

我們的發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解干細(xì)胞狀態(tài)的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，蛋白BRD4與一些癌癥有關(guān)，現(xiàn)在已經(jīng)有以它為靶標(biāo)的藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。BRD4在黑色素瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，幫助維持癌細(xì)胞的增殖。而抑制BRD4可以大大延緩癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。他們發(fā)現(xiàn)，這種蛋白的作用機(jī)制與保持癌細(xì)胞的不成熟狀態(tài)有關(guān)。

在這項(xiàng)新研究中，抑制了小鼠和人類胚胎干細(xì)胞的BRD4活性。研究顯示，這些細(xì)胞走出了干細(xì)胞狀態(tài)開(kāi)始分裂，并且表現(xiàn)出年輕神經(jīng)元的特征。人們一般認(rèn)為干細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，直到有信號(hào)迫使它們開(kāi)始分化，生成高度特化的細(xì)胞。

已知BRD4能夠與基因組中的超級(jí)增強(qiáng)子結(jié)合，進(jìn)而控制基因的活性。超級(jí)增強(qiáng)子是高等級(jí)的控制者，它們協(xié)調(diào)著基因的表達(dá)模式，決定著細(xì)胞的類型（比如神經(jīng)細(xì)胞和肌細(xì)胞）。

“我們發(fā)現(xiàn)BRD4能占據(jù)一些重要基因的超級(jí)增強(qiáng)子區(qū)域，這些基因負(fù)責(zé)維持干細(xì)胞的特征，”文章的*作者Raffaella Di Micco博士說(shuō)。當(dāng)研究人員對(duì)干細(xì)胞的BRD4進(jìn)行抑制時(shí)，這些基因（包括OCT4 和PRDM14）的表達(dá)顯著減少。

 “OCT4有抑制神經(jīng)元分化的作用。我們認(rèn)為，在BRD4受到抑制時(shí)，OCT4對(duì)細(xì)胞的限制喪失，導(dǎo)致干細(xì)胞出現(xiàn)神經(jīng)元的特征，”Dr. Di Micco說(shuō)。

OCT4是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的四個(gè)因子之一（“OKSM”配方）。這項(xiàng)研究表明，BRD4在細(xì)胞內(nèi)的調(diào)控水平更高。“理論上，我們可以用BRD4替代某些OKSM因子，或者將其添加到配方中，增強(qiáng)iPS重編程的效率。”另一方面，也可以用BRD4抑制劑引導(dǎo)干細(xì)胞分化成為神經(jīng)元。