靶向AMPK治療白血病

科學(xué)家在學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了一項新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)通過小分子藥物激活AMPK能夠特異性殺死急性髓系白血病細(xì)胞，對于該病治療藥物開發(fā)具有重要意義。

急性髓細(xì)胞性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是髓系造血干/祖細(xì)胞惡性疾病，具有貧血、出血、感染和發(fā)熱、臟器浸潤、代謝異常等臨床表現(xiàn)，多數(shù)病例病情急重，預(yù)后兇險，如不及時治療?？晌＜吧?。目前，傳統(tǒng)的化療方法只對一小部分病人起作用，化療方法造成的毒副作用大大限制了其在老年病人和患有并發(fā)癥的病人中的應(yīng)用。

AMPK是細(xì)胞代謝的一個主要調(diào)控因子，在不同細(xì)胞環(huán)境下可表現(xiàn)出促癌和抑癌兩種不同的活性。在該項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)AMPK特異性激動劑GSK621能夠選擇性殺傷急性髓系白血病細(xì)胞，但不會對正常的造血祖細(xì)胞產(chǎn)生毒性。GSK621能夠直接并特異性激活AMPK，通過激活不依賴mTORC1的自噬過程誘導(dǎo)細(xì)胞毒性作用。同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)AMPK的激活和mTORC1信號途徑的組成型激活在一系列AML原代樣品和細(xì)胞系中發(fā)生致死性相互作用，而在正常造血祖細(xì)胞中缺少組成型激活的mTORC1，因此單獨的AMPK激活并不會對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。

除此之外，研究人員還對其中的分子機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步探討，他們發(fā)現(xiàn)eIF2a/ATF4信號途徑對于AMPK和mTORC1激活產(chǎn)生的致死性作用非常重要。

總的來說，這項研究發(fā)現(xiàn)通過AMPK特異性激動劑GSK621激活AMPK能夠特異性殺死AML細(xì)胞，這種毒性作用是通過AMPK與AML細(xì)胞中組成型激活的mTORC1發(fā)生相互作用而實現(xiàn)的，這對于開發(fā)AML治療藥物，避免影響正常造血祖細(xì)胞功能具有重要意義。