可調(diào)節(jié)膽固醇動態(tài)平衡的MicroRNA

MicroRNA是非編碼的雙鏈MicroRNA，能夠與目標MicroRNA轉(zhuǎn)錄的互補基因序列捆綁在一起，進而通過轉(zhuǎn)錄抑制和MicroRNA擾動導致基因靜默。通常情況下，MicroRNA-33被植入固醇響應元素綁定因子（SREBF）——這是一種轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)節(jié)與生物合成和膽固醇的細胞吸收有關(guān)的基因表達——基因內(nèi)區(qū)的一個序列所編碼。

近發(fā)表在美國《科學》雜志上的兩篇獨立論文指出，MicroRNA-33（miR-33）有助于調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇的動態(tài)平衡。這意味著它或許能夠成為心血管疾病和新陳代謝疾病的潛在標靶。

在這兩項研究中，MicroRNA-33通過兩條不同的路徑被鑒別出來。美國紐約大學醫(yī)學院的Katey J. Rayner和同事使用了一種基因組范圍的MicroRNA篩查，即通過細胞膽固醇損耗和富集進行的差分調(diào)整；而美國查爾斯頓市馬薩諸塞綜合醫(yī)院癌癥中心的S. Hani Najafi-Shoushtari和同事則對通過SREBF的基因調(diào)節(jié)進行了研究。

這些研究接下來調(diào)查了MicroRNA-33是否能夠調(diào)節(jié)來自巨噬細胞的膽固醇流出——這是斑中的一種重要的抗動脈粥樣硬化機制。在膽固醇損耗的條件下，MicroRNA-33的表達以及SREBF2宿主基因被增加了，同時還有ABCA1蛋白水平中的一種伴隨物減少以及膽固醇損耗。相反的是，內(nèi)生MicroRNA-33的對抗性——利用MicroRNA-33反義寡核苷酸——增加了ABCA1蛋白水平以及膽固醇流出，表明細胞MicroRNA-33水平的操作改變了來自巨噬細胞的膽固醇流出。

兩個研究團隊報告了類似或互補的發(fā)現(xiàn)。MicroRNA-33的表達在不同的細胞和組織中被發(fā)現(xiàn)，包括巨噬細胞、肝細胞、內(nèi)皮細胞、大腦、肝臟、結(jié)腸、小腸和骨骼肌。MicroRNA-33的主要標靶識別是基因編碼ATP捆綁結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子ABCA1，后者與細胞的膽固醇活化有關(guān)。此外，MicroRNA-33的過度表達減少了ABCA1蛋白水平。在小鼠中，肝的MicroRNA-33水平與膽固醇水平和ABCA1表達具有負相關(guān)關(guān)系，并且與SREBF2MicroRNA水平呈正相關(guān)性，意味著MicroRNA-33和SREBF2表達是聯(lián)合轉(zhuǎn)錄的，并且MicroRNA-33被飲食中的膽固醇所調(diào)節(jié)。

后，研究人員在小鼠中調(diào)查了減少MicroRNA-33水平造成的影響。Rayner等人利用了抗MicroRNA-33的慢病毒投遞，表明這增加了血漿中的高密度脂蛋白水平。Najafi-Shoushtari等人也看到了類似的結(jié)果，他們利用鎖定核酸MicroRNA-33-特定反義RNA，同樣證明了被反義RNA處理的動物在低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酸酯或葡萄糖的水平中沒有變化。

總體來說，這些研究表明MicroRNA-33在膽固醇動態(tài)平衡的外成調(diào)節(jié)中扮演了一個新的角色。盡管還需要進一步的研究——包括敲除策略的優(yōu)化，以及疾病動物模型中的概念證明等，但MicroRNA-33無疑代表了治療心血管疾病的一個新的靶點。