誘導多能干細胞存在一條失活的X染色體

美國加利福尼亞大學洛杉磯分校的干細胞研究人員近日發(fā)現他們通過對人類皮膚細胞進行重編程而生成的雌性誘導多能干細胞（iPS）中存在一條失活的X染色體。這一發(fā)現將有助于對X染色體單基因突變所致的X染色體連鎖疾病例如Rett綜合征進行研究。洛杉磯分校Eli and Edythe Broad Center再生醫(yī)學和干細胞研究中心的科學家、該研究的發(fā)起者Kathrin Plath說：“以往的研究顯示將分化的細胞重新編程為iPS細胞會使得失活的X染色體被重新激活。而我們的研究證實小鼠皮膚細胞重編程生成的iPS細胞仍然存在有一條失活的X染色體。”

所有的雌性細胞都有兩條分別來自于父母的X染色體，在早期發(fā)育過程中其中一條X染色體長期失活。失活的X染色體確保雌性同雄性一樣，每個細胞中只存在一條有功能的X染色體，從而細胞能夠正常發(fā)育。Plath和她的研究小組從不同年齡的女性中獲得人類皮膚細胞。這些細胞有一條活性的和一條失活的X染色體。研究小組通過加入四個轉錄因子使得細胞重編程生成iPS細胞，他們同時還檢測了生成的iPS細胞的X染色體狀態(tài)。他們發(fā)現重編程細胞與大部分人類雌性胚胎干細胞相似，存在一條失活的X染色體。在本研究中研究人員對超過30種不同的iPS細胞系進行了研究，取得了一致的結果。

Plath是加利福尼亞大學洛杉磯分校生物化學系的助理教授，也是世界上位將小鼠和人成體細胞重編程生成iPS細胞的科學家之一。“從以前的研究中我們知道重編程的小鼠細胞X染色體會被再度活化，我們希望了解在雌性人類iPS細胞中到底發(fā)生了什么？”

在小鼠和人類胚胎發(fā)育過程中，每個雌性體細胞都有一條X染色體發(fā)生沉默，但是每個細胞中父本或是母本染色體沉默是隨機的。通常皮膚細胞X染色體失活是呈嵌合式的，即50%的細胞是父源遺傳X染色體失活，而另外50%的細胞則是母源X染色體失活。Plath和她的研究小組試圖確定iPS細胞的染色體是否也是隨機失活的。

Plath發(fā)現相同iPS細胞系的所有細胞都是同一條染色體表達而另一條失活。此外Plath發(fā)現同一成體皮膚細胞生成的不同的iPS細胞系失活的X染色體亦不同。“iPS細胞系中這種非隨機X染色體失活的方式對于臨床應用和疾病模型有著非常重要的意義，將有助與開發(fā)出一種*的X連鎖疾病基因治療方法，”Plath說。

 因為在人類細胞重編程和iPS細胞分化過程中失活的X染色體是固定的，這些細胞非常適合于X連鎖疾病的研究。利用它有可能能獲得來自同一女性患者表達正?；蛲蛔兊任换虻募毎怠?/p>

Plath與加利福尼亞大學洛杉磯分校的其他干細胞研究者Bill Lowry 和April Pyle合作，從患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的女患者中獲得了相同基因的雌性iPS細胞系，他們將表達正?；蛲蛔僤ystrophin基因的DMD患者的細胞系分離開來。這些具有相同的基因的細胞是研究疾病表型理想的對照和突變細胞?，F在研究人員正在研究突變對于肌肉分化的影響。

這一發(fā)現也許有助于推動對X連鎖疾病例如Rett綜合征的細胞治療，因為這些來源于iPS細胞的表達正常的蛋白的分化細胞或許能夠替代表達突變蛋白的細胞。“用雌性iPS細胞醫(yī)療進行X連鎖疾病的研究，我們還需要仔細了解哪一條染色體被表達，”Plath說。