白細(xì)胞介素1結(jié)合并激活其受體的結(jié)構(gòu)機理揭示

2010年8月，清華大學(xué)生命科學(xué)研究院王新泉教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組在Nature Immunology在線發(fā)表了題為“Structural insights into the assembly and activation of IL-1beta with its receptors”的文章。

該文章報道了白細(xì)胞介素1 beta（interleukin 1beta，IL-1beta）與其受體IL-1RII和IL-1RAcP所組成的三元復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合生化分析，該結(jié)構(gòu)揭示了白細(xì)胞介素1beta結(jié)合并激活其受體的結(jié)構(gòu)機理。該論文作者包括實驗員王冬立，張森燕，博士研究生劉曦，梅坤榮，以及碩士研究生李良。

IL-1beta是一個重要的促炎細(xì)胞因子, 它先與其靶細(xì)胞上受體IL-1RI （interleukin-1 receptor type I）結(jié)合，然后與輔助受體IL-1RAcP （interleukin-1 receptor accessory protein）作用形成IL-1beta/IL-1RI/IL-1RAcP三元復(fù)合物，激活靶細(xì)胞內(nèi)的NF-?B和MAPKs信號通路，從而誘導(dǎo)一系列炎癥相關(guān)分子的表達(dá)。人體內(nèi)IL-1beta的作用受到緊密的調(diào)控，其中在胞外和細(xì)胞膜上的調(diào)控作用由IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）和誘餌受體IL-1RII （interleukin-1 receptor type II）所承擔(dān)。IL-1Ra能與IL-1RI結(jié)合，但不能與IL-1RAcP作用；IL-1RII能與IL-1RI競爭IL-1beta的結(jié)合，同時還能夠結(jié)合IL-1RAcP形成一個抑制性的IL-1beta/IL-1RII/IL-1RAcP三元復(fù)合物，這兩個調(diào)控分子對IL-1beta的生物活性起著重要的負(fù)調(diào)控作用。很長一段時間以來，IL-1beta/IL-1RI是如何結(jié)合IL-1RAcP并激活受體復(fù)合物是IL-1研究領(lǐng)域一個亟待解決的基本問題，同時IL-1Ra發(fā)揮拮抗作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)也不是十分明了。

炎癥反應(yīng)是典型的固有免疫應(yīng)答，IL-1beta作用的失調(diào)與一系列自身炎癥和自身免疫疾?。ɡ缤达L(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）密切相關(guān)，因而該研究成果不僅回答了IL-1研究領(lǐng)域的一個基本問題，同時也為以IL-1beta和其受體相互作用為靶標(biāo)的藥物設(shè)計提供了寶貴的結(jié)構(gòu)信息。

利用在上海光源生物大分子晶體學(xué)線站（BL17U）上所收集到的衍射數(shù)據(jù)，王新泉課題組解析了IL-1beta，IL-1RII和IL-1RAcP所組成的抑制性三元復(fù)合物的3.3埃晶體結(jié)構(gòu)。該研究結(jié)果描述了IL-1RAcP的三維空間結(jié)構(gòu)，以及IL-1RAcP是如何與IL-1beta/IL-1RII相互作用的。利用以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的定點突變和生化分析，王新泉課題組證明了IL-1beta/IL-1RI和IL-1beta/IL-1RII與IL-1RAcP的結(jié)合方式非常相似，從而揭示了IL-1beta結(jié)合并激活受體的結(jié)構(gòu)機理。該研究結(jié)果還揭示了IL-1Ra發(fā)揮拮抗作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。